Непознат и страшен. Възможно ли е да се разпознае опасен вариант на коронавирус, преди той да завладее света

Съдържание:

Непознат и страшен. Възможно ли е да се разпознае опасен вариант на коронавирус, преди той да завладее света
Непознат и страшен. Възможно ли е да се разпознае опасен вариант на коронавирус, преди той да завладее света
Anonim

Гръцката азбука има 24 букви. Малко по -малко от половината бяха изразходвани за имената за вариантите на коронавирус, но вече е ясно, че това не е границата. Едва ли ще бъде възможно да се спре еволюцията на SARS-CoV-2 и вероятно някой ден ще се използват други азбуки. Остава да се адаптираме към това - и да се научим да предвиждаме колко опасен ще се окаже този или онзи новодошъл. Ще ви разкажем как може да се изгради такава прогноза и на какво трябва да обърнете внимание, за да вземете мерки навреме - или, напротив, не изпадайте в паника за пореден път, когато чуете за появата на друго прилягане или сигма на хоризонта.

Делта коронавирусът е определен за вариант на загриженост на 10 май 2021 г. Тогава той все още не се нарича „делта“и експертите на СЗО спорят дали наистина е по -заразен от предшествениците си. Но третата вълна на пандемията - която, както сега разбираме, до голяма степен беше причинена от делтата - по това време продължаваше почти три месеца.

Делта хронология

  • 11 ноември 2020 г. - геномът на новия вариант се появява за първи път в базата данни GISAID
  • 5 февруари 2021 г. - епидемиолозите забелязват същия вариант за втори път
  • 10 март 2021 г. - В Индия започва епидемия от Covid
  • 24 март 2021 г. - Индийското правителство съобщава за нов вариант на коронавирус, открит в страната
  • 30 март 2021 г. - последователността на новата версия се появява на github. Съобщава се, че се разпространява в клъстери и вече е достигнал Европа, САЩ, Австралия и Канада, а в Индия е отговорен за около 20 процента от случаите на COVID.
  • Април 2021 г. - „делта“се появява за първи път в базата на руския консорциум Corgi
  • 10 май 2021 г. - Делтата е призната от СЗО като вариант за безпокойство
  • 20 май 2021 г. - ръководителят на Роспотребнадзор обявява появата на опцията „делта“в Русия

Сега е безсмислено да се спори дали нова вълна от пандемия би могла да бъде избегната - в света или поне в Индия или Русия, взети отделно. Но би било добре да помислим как да се подготвим за следващия вариант, за да го хванем още по пътя и по възможност да избегнем жертви.

Коронавирусна азбука за август 2021 г

Варианти за безпокойство:

ɑ (B.1.1.7)- открит във Великобритания през септември 2020 г.

β (B.1.351)- открит в Южна Африка през септември 2020 г.

P (стр.1)- открит в Бразилия през декември 2020 г.

Δ (B.1.617.2)- открит в Индия през декември 2020 г.

Интересни варианти:

η (B.1.525) - открит в Нигерия през декември 2020 г.

κ (B.1.617.1) - открит в Индия през декември 2020 г.

C (C.37) - открит в Перу през декември 2020 г.

ι (B.1.526) - открит в САЩ през декември 2020 г.

Опции, които остават под наблюдение (за по -нататъшно наблюдение):

ε (B.1.427 / B.1.429) - открит в САЩ през септември 2020 г.

P (стр.2) - открит в Бразилия през януари 2021 г.

θ (стр.3)- открит във Филипините през януари 2021 г.

Фьодор Кондрашов, еволюционен биолог от Австрийския институт за наука и технологии, смята, че последователността може да помогне тук.

„За да разберете коя опция е опасна и коя не е опасна,“съветва той, „е много полезно да получите възможно най -много данни. Сега казваме колко лошо е - 10 процента от населението е имало някакъв вариант, но 50 процента са го имали. Но представете си, че ще видим, че някакъв вариант се появява при 0,01 процента от заразените, а сега при 0,1 процента. Това е съвсем различна ситуация."

Това означава, че във всеки регион на всяка страна е необходимо да се оборудва генетична лаборатория - да се постави момче със секвенсор, който да следи всички разновидности на коронавирус, от които страда населението. И извика „вълци!“Ако забележи подозрително движение в храстите - преди животните да започнат да се втурват към хората.

Този план обаче не изглежда реалистичен дори за неговия автор. Кондрашов признава, че такава система ще изисква такива парични инвестиции, които едва ли някога ще се изплатят. Но нека си представим, че това наистина се е случило, поне в една -единствена държава. Във всеки свой град властите инсталираха секвенсор, който чете вирусни геноми без почивка за обяд и сън. Остава само да разберем: какъв вид движение е подозрителен? Какви свойства на новия вариант трябва да разгледаме, за да се притесняваме преди началото на огнището?

Къде е мутацията?

Геномът на SARS-CoV-2 съдържа почти 30 хиляди нуклеотида. Но повечето от мутациите, които се чуват днес, се струпват в регион от няколкостотин нуклеотида - това е RBD (рецепторно свързващ домейн) на S -протеина: мястото, където вирусът се придържа към молекулата ACE2 на клетъчната повърхност.

Image
Image

Геном на коронавирус SARS-CoV-2

Това, разбира се, не означава, че останалата част от генома му не е мутирала от коронавируса. Всеки нов вариант носи десетки промени, повечето от които засягат други региони на S-протеина или други гени като цяло. И някои от тези промени могат сериозно да повлияят на биологията на вируса. И така, в алфа варианта (говорихме за това в текста „Имаме нов“) е открита мутация, която увеличава производството на вирусен протеин orf9. Той е отговорен за потискане на имунитета на гостоприемника - което означава, че такава мутация може да позволи на вируса да оцелее по -дълго в тялото.

Междувременно при други разновидности на коронавирус генетиците забелязаха мутация в гена orf1ab, която, напротив, инхибира възпроизводството на вируса. Той пречи на работата на протеина Nsp1, който пречи на клетката гостоприемник да произвежда никакви протеини, различни от вирусни.

И все пак вирусолозите се интересуват предимно от протеина на шипа. „Просто той до голяма степен определя свойствата на вируса от гледна точка на външен наблюдател“, обяснява Георги Базикин, еволюционен биолог от Skoltech, „тоест имунната система и тези клетки, в които той се опитва да проникне. Това е както първата линия на атака на вируса, така и първата линия на защита."

Именно имунната система "гледа", когато избира антитела към нея. Очевидно естественият подбор "изглежда": поне мутациите в него по -често от други съвпадат в различни варианти на вируса. Затова ще трябва да разгледаме и скока - за да разберем дали "старите" антитела ще загубят своята ефективност срещу новия вариант.

Това обаче не е изненадващо. Точно същото се случва и с други вируси - било то ХИВ или грип - вирусолозите се интересуват предимно от повърхностните протеини. И това опростява задачата ни: въпреки факта, че секвенсорите обикновено четат целия вирусен геном, ние знаем предварително къде да очакваме неприятности.

Тя истинска ли е?

Момчетата, които крещят „вълци!“Известно грешат. Секвенсорите също грешат. „Има някои места в генома на коронавирус“, обяснява Базикин, „където някои технологии за секвениране се препъват. Струва ви се, че има цитозин, въпреки че всъщност там има урацил."

Това означава, че мутацията, която секвенсорът е „видял“, може всъщност да не съществува. Но ако такава грешка е сравнително лесна за разпознаване и коригиране, тогава е много по -трудно да се отдели собствената мутация на нов вариант от многото малки промени, които вирусът е натрупал през живота си вътре в гостоприемника.

Човешките клетки са защитени от вируси чрез протеини от семейство APOBEC. Те редактират вирусна РНК, произволно превръщайки цитозини в урацили, надявайки се да разбият ген. И тъй като всяка проба от коронавирус, която поставяме в секвенсора, идва от конкретен пациент, ние никога не знаем със сигурност как да интерпретираме откритите мутации. Това може да е важно свойство на нова версия, общо за всички нейни копия, или да е резултат от работата на APOBEC. Но тъй като тези протеини са еднакви за всички хора, те неизменно ще правят подобни редакции. „Много е трудно да се разграничи функционалният паралелизъм от паралелизма, свързан с редактирането“, оплаква се Базикин, „и ако видите, че някаква мутация се е случила на вашето еволюционно дърво на коронавируса хиляда пъти независимо, това, за съжаление, не означава непременно, че тази мутация е полезна за вируса."

Следователно, само момче със секвенсор не е достатъчно, за да състави мутационен портрет на нова версия. Ако искаме да сме сигурни, че промените в гените му са наистина важни и подкрепени чрез селекция, ще трябва да докажем това in vitro: да съберем мутантния протеин с шипове и да проверим дали той се свързва по -добре с целта си или по -лошо - с антителата.

Image
Image

Така че, вероятно, протеините с шипове изглеждат в различни варианти на коронавирус

Може би човек би могъл да повери тази задача на компютър - и да се ограничи до модел на променения протеин. Но и двамата събеседници N + 1 са съгласни, че засега можем да се справим доста зле. Момчето с компютърния модел все още няма вяра, така че не можем без момчето с епруветката.

Познаваме ли я?

Някои мутации не се нуждаят от моделиране - тези, които са включени в предишните варианти на коронавируса и следователно вече са проучени широко и широко. Генетиката обсъжда някои от тях толкова ревностно, че дори им дава човешки имена - за по -лесно произнасяне. Така заместващият D614G (тук D и G са кодовете за началните и крайните аминокиселини, а 614 е тяхната позиция в протеина), което прави протеина на шипа лепкав към рецептора ACE2, е наречен Doug. А E484K, който прави вируса по -малко видим за антителата, стана Erik.

Заедно с името, мутациите придобиват известност в научната общност и в същото време статутът на потенциално опасни. Ето защо например опцията delta plus (AY.1), която беше забелязана за първи път в Индия в края на април, предизвика голямо безпокойство - дори принуди например Великобритания да ограничи въздушния трафик с Португалия. В допълнение към заместванията, характерни за обичайната делта, вариантът AY.1 придобива мутацията на Карен (Karen, K417N). Вече я срещнахме в генома на южноафриканската версия на бета и знаем, че тази среща не предвещава нищо добро: смята се, че именно „Карен“позволява на бета да избяга от свързването с антителата.

Мутации, които са си спечелили име

Дъг (Doug, D614G): Предлага се във всички съществуващи варианти. Увеличава свързването с ACE2.

Ерик (E484K): Предлага се в бета, гама, ета, тета, йота и зета опции. Избягва антитела.

Карън (Карън, K417N): Предлага се в бета версия на коронавируса. Намалява свързването с ACE2. Избягва антитела.

Кент (Kent, K417T): Предлага се в гама версия. Намалява свързването с ACE2. Избягва антитела.

Leif (L18F): Предлага се в някои бета версии. Избягва антитела.

Нели (Нели, N501Y): Алфа, бета, мащаб, тета имат. Увеличава свързването с ACE2.

Пух (P681H): Алфа и тета опции. Увеличава инфекциозността (помага за проникване в клетката, заобикаляйки ACE2).

Шон (S477N): Среща се в някои сортове от Австралия и Ню Йорк. Избягва антитела.

Би било полезно, разбира се, да можем да предвидим свойствата на мутациите още преди те да влязат в секвенсора и да получат имена. Постепенно се движим в тази посока благодарение на групата на Джеси Блум в Сиатъл. Заедно с колегите си, Блум изследва спектъра от възможности на коронавируса, като използва мутагенеза на насищане: учените правят всички възможни замествания във всяка от аминокиселините на S-протеина и принуждават клетките на дрождите да произвеждат тези мутантни протеини. Оказва се библиотека от дрождови култури, всяка от които излага своя собствена версия на S-протеина на клетъчната повърхност, която се различава от оригинала с една аминокиселина. Светлинният рецептор ACE2- след това се добавя към всяка култура и се брои колко често се отлага върху клетките на дрождите. Въз основа на резултатите от експеримента Блум изгражда червено -сини таблици, в които колкото по -червена е клетката, толкова по -силно е свързването - и толкова по -опасна е мутацията. „Ако някой иска да предвиди еволюцията на COVID - казва Базикин, - ето най -добрите данни за това.“

Image
Image

Свързващи таблици на мутантни протеини с шипове с ACE2. Хоризонтално - позиция в протеина, вертикално - опция за заместване на аминокиселини

На друго място, Блум и колегите се сблъскват с модифицираните си протеини с антитела - и правят изводи за това кои замествания са потенциално по -хлъзгави. От неговите произведения например следва, че „Карен“(K417N) е една от най -неприятните замествания в позиция 417, само хипотетичната „Катя“(K417I) може да бъде по -лоша, а „Ерик“(E484K) не е като страшен като неговия възможен брат "Емил" (E484L), когото никога досега не сме срещали.

Image
Image

Ето как различните аминокиселинни замествания помагат на бягството на шипа да избяга от антителата. Колкото по -голяма е буквата, толкова по -силно е бягството. Цветът показва силата на свързване на мутантния протеин с ACE2

Какво друго има в генома?

Проблемът е, че повечето от тези мутации далеч не са нови. През времето, през което коронавирусът обикаля света, той се е умножил толкова много в клетките, че всяка подмяна неизбежно трябва да възникне. Но защо сред многото мутации само няколко са се закрепили, все още не е ясно. Може би факт е, че всяка от замените не е особено опасна една по една - и те "стрелят" заедно само когато отиват на нова версия.

Например, в протеина с делта шипове, две аминокиселини са се променили наведнъж.

  1. Мутацията E484Q подозрително напомня на Erica (E484K) - за която вече беше известно, че се свързва по -добре с рецептора ACE2 и по -лошо с антителата.
  2. Мутацията на P681R беше много подобна на Пух (P681H), който е отговорен за инфекциозността на вируса. Промените в аминокиселината 681 правят S протеиновото място по -лепкаво за фурина на човешкия ензим. Вирусът среща фурин вътре в клетките, преди да излезе навън. Фурин отрязва S протеина (това се случва вътре в клетките) и го прави по -лепкав към друг ензим, TMPRSS2. Когато вирусът се подготви да инфектира следващата клетка, той може да срещне TMPRSS2 на повърхността си, което отново отрязва S -протеина - и тогава протеинът може да се залепи директно към мембраната на новата клетка, без участието на ACE2.

Съединението на двете мутации се оказа взаимноизгодно: първата помогна на втората да издържи на атаката на антитела, а втората позволи на първата да се разпространи по -широко в популацията. Вярно е, че не е ясно защо им е отнело толкова време, за да се установят в един геном. Може би факт е, че геномите на коронавирус не се рекомбинират много интензивно и не обменят региони - което означава, че вирусът трябва да разчита на случайността. При други коронавируси обаче е описана рекомбинация. Но при SARS-CoV-2, според Базикин, не е лесно да се открие-геномите на различни варианти са доста сходни помежду си и не винаги е възможно да се разграничи рекомбинацията от точкова смяна.

Очевидно с течение на времето броят на заместванията във варианти на коронавирус само ще расте. През 2020 г. мутацията Dag (D614G) се разпространи толкова успешно, че сега дори не е посочена в списъците с характеристики на един или друг вариант - тя се намира във всеки от тях. Същото може да се случи и с делтата: нейните мутации могат да се превърнат в нова норма, ако тя е здраво закрепена в популацията и сама се превръща в почвата за по -нататъшна еволюция (което вече се случва малко по малко, както може да се види в примера на „ делта плюс”вариант).

Image
Image

Местоположение на различни мутации в бета протеина

Следователно таблиците на Джеси Блум трябва да бъдат заменени с многоизмерни матрици - опити да се изчисли предварително как няколко аминокиселинни замествания в рамките на един протеин ще взаимодействат наведнъж. Тук няма надежда за компютърно моделиране и още повече. И това не е лесна задача за насищане на мутагенезата. „Има няколко дузини позиции в един протеин, за които е известно, че са важни“, оценява Базикин, „и всяка от тях може да съдържа 20 различни аминокиселини. За да проверите по двойки всички комбинации от мутации, ще трябва да направите 19x19x190 нови варианти на генотипа - тоест около 70 хиляди. Все още е твърде скъпо. " Ако списъкът се намали до пет позиции, са необходими само 3610 измервания - което според учения звучи по -реалистично. „Това би било много добра задача,“съгласен е той, „ако някой има пари и възможности. И мисля, че ще бъде направено."

Кой е наоколо?

И така, да речем, ние разгледахме подробно генома на следващия вариант и проучихме какви рискове носи всяка негова мутация. Дори да разберем какви трикове има в ръкава си, това не е достатъчно, за да се предскаже как ще се държи в човешкото общество.

Тъй като тази пандемия е с нас от дълго време, нито една опция не идва на празно място - тя веднага влиза в конкуренция с тези, които вече "се хранят" в тази популация. И те започват, както каза Базикин, „да натискат страните си“. "Възниква вариант", казва той, "много добър от гледна точка на вируса, но той е възпрепятстван от разпространението му от друга опция, която може да не е толкова добра, но циркулира с нея по едно и също време."

Освен това предишните варианти, които „пасеха“същите хора, вече са оставили след себе си наследство - под формата на придобит имунитет. А за тези, които са били болни или ваксинирани с вируса, е необходим съвсем различен подход. Ако при наивна популация е достатъчно лесно да се разпространи бързо, то при имунизирана популация тези, които са невидими за антитела, могат да получат преднина - това позволява на хората да се заразят отново. Следователно може да се окаже, че една и съща мутация не печели във всички ситуации. Например, ако намалява свързването с ACE2 и в същото време е по -малко "видим" за антителата (както очевидно действа "Karen"), тогава при наивна популация може да се очаква, че ще загуби, а при имунизиран население ще спечели.

В резултат на това съдбата дори на най -опасните варианти на коронавирус може да се окаже неочаквана. Делтата например е била забелязана за първи път през ноември 2020 г., а общият предшественик на всички делти изглежда се е появил месец по -рано. Почти половин година обаче тази опция не успява да напредне.

Бета избягва имунитета срещу ваксините по -добре от повечето други и се е разпространил почти по целия свят. Но всичко това не му помогна да изпревари съперниците си. Без да се притеснявате за нарастването на заразността предварително, бета версията в почти всички страни вече е по -ниска от делтата. И дори в Москва, където делът й неочаквано се увеличи през април, бетата вече е почти нищожна.

Същата съдба сполетя и „московската“версия на B.1.1.523 (тя не получи гръцкото писмо, тъй като СЗО не считаше за достатъчно подозрително включването в списъка на „причините за безпокойство“). Още през април той зарази повече хора, отколкото алфа и бета, взети заедно - но също така се предаде под натиска на делтата.

Image
Image

Делът на различните варианти на коронавирус сред московските проби

Всяка опция е под натиск от няколко страни - както съседите на коронавируса, така и човешката имунна система. Следователно векторът на адаптация към този натиск в различните популации ще се различава. Следователно, все още никой не се е ангажирал да предвиди кои мутации ще подкрепи и кои ще отхвърли и дали ще промени решението си след известно време.

Къде да отидем?

Въпреки това вече можем да кажем нещо за бъдещето на човека и неговия коронавирус. Имаме опит от предишни пандемии.

„Не мисля, че еволюцията е достигнала максимума, който този вирус може да направи за толкова кратко време“, казва Фьодор Кондрашов. Базикин е съгласен с него: „по дефиницията на естествения подбор“, припомня той, „се избират варианти, които са най -предадени“. Следователно може да се очаква, че следните подозрителни варианти ще бъдат по -заразни от делтата.

Това обаче не означава, че самата природа на болестта ще се промени. „Вирусът“, обяснява Базикин, „не се интересува колко тежки са симптомите, които причинява. За него е важно колко лесно се предава от един човек на друг и това, което се случва с този човек, не го интересува. Следователно е малко вероятно естественият подбор специално да подкрепи мутациите, които правят вируса по -смъртоносен. Друго нещо е, че колкото по -заразен е вирусът, толкова повече хора се разболяват от него едновременно - и по -голяма е тежестта върху здравната система. Това означава, че рискът от смърт в населението може да се увеличи - и не само от COVID.

Но човечеството не стои неподвижно. За времето, през което вирусът е натрупал няколко десетки аминокиселинни замествания, ние създадохме няколко десетки коронавирусни ваксини. За да избяга от действието си, вирусът трябваше да придобие нови мутации - но кампанията за ваксинация намалява броя на репликиращите се вируси в популацията и е по -трудно да се развива.

"Ефективният репродуктивен брой", отбелязва Базикин, "в страни, които са частично имунизирани и където сега се разпространява делтата, е приблизително същият като в началото на 2020 г., когато вирусът беше млад и неопитен, а ние бяхме млади и неопитни. " За година и половина той се научи да ни избягва по -добре, а ние се научихме да го хващаме по -добре. И тичаха след него достатъчно бързо, че и двамата останаха на едно и също място. Но за да стигнете някъде от това място, ще трябва да бягате няколко пъти по -бързо - тоест да снабдявате хората с имунитет по -бързо, отколкото вирусът увеличава инфекциозността му.

И тук има уловка. Колкото по -силно оказваме натиск върху вируса, толкова по -силен е неговият стимул да се развива. Както наскоро изчислиха Фьодор Кондрашов и колегите му, вероятността от появата на нови варианти на коронавирус от действието на ваксините, толкова по -голяма, колкото по -малко неимунизирани хора остават в населението. И тази вероятност достига своя връх приблизително в момента, когато популацията се доближи до имунитета на стадото. И ако за първоначалната версия на Ухан този праг е бил в района на 60 процента от ваксинираното население, то за делтата, според учения, той би могъл да бъде по -висок - около 80-85 процента.

„Това е единственият момент, в който епидемиологичните и еволюционните съображения се разминават“, казва Кондрашов. - От епидемиологична гледна точка, когато ваксинираме всички тайно, става все по -добре, все по -добре. От еволюционна гледна точка, когато ваксинираме всички тайно, това вече е опасно."

И ако искаме да спрем пандемията, смята ученият, трябва да мислим за това в еволюционен контекст - и да се опитаме да предотвратим еволюцията на вируса като цяло. Това може да стане само чрез забавяне на разпространението му, което означава, че ще са необходими не само ваксини, но и маски, гранични проверки и карантини. И тогава може би няма да има нужда да се гадае за съдбата на новия вариант по модела на нуклеотидите в неговия геном.

Препоръчано: